仿生多突狀磁珠製備技術

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撰文/戴卓玫

 

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為解決磁珠價格過高的困境,造福更多癌症病友,工研院組成專案團隊,全力投入相關研究,研發成功效果更好的仿生多突狀磁珠。

在抗癌免疫軍團中,「T細胞」被譽為是打擊癌症的最佳主攻手,工研院研發全球首創「仿生多突狀磁珠製備技術」,獨家多突狀設計不僅比市面上的均圓磁珠更有效激活T細胞,這項技術也榮獲2019年「全球百大科技研發獎」,成為下世代免疫療法的閃耀之星。

即便是在醫療發達的21世紀,人們仍是「聞癌色變」,近年來許多醫療院所或研究機構皆投入大量資金與人力研發出治療癌症的解藥,包含突破傳統療法上的免疫療法(Chimeric antigen receptor T-cell therapy;CAR-T)。

免疫療法消滅癌症新尖兵

免疫療法的精髓在於重新喚醒病患的免疫系統,強化體內專門攻擊癌細胞的T細胞,成為配備精良、足以殺死癌細胞的人體警察。被譽為是繼免疫檢查點抑制劑(PD1/PDL1)之後,另一項革命性的腫瘤治療法,並逐漸發展為本世紀癌症治療的顯學。而作為活化T細胞的輔助材料,磁珠活化T細胞技術自美國開始研究發展,在免疫療法中,磁珠可刺激T細胞活化、提升抗癌戰鬥力,更是和癌細胞對抗的T細胞搭乘載體。

但這項個人化治療法的價格非常昂貴,僅1ml的磁珠價格就高達2萬美元左右,走完整段療程所需耗費的磁珠更多,加上臨床治療用免疫細胞生產流程複雜且耗時,往往一個療程花費在千萬以上台幣,可以說是有錢人才能施行的治療方式,若能解決磁珠價格過高的困境,便能造福更多癌症病友,因此工研院在4年前便組成專案團隊,全力投入相關研究。

NG磁珠反成研究突破

走進位於工研院的會議室,一組研發團隊正在熱烈討論接下來與大型醫療中心合作的企劃案。在這個團隊中,工研院生醫與醫材研究所組長陳廷碩是負責找資源、訂出計畫目標的總舵手,副組長江佩馨緊盯著製程、調製配方,對於細節完全掌握;而計畫主持人陳振泰則率領著團隊實地演練操作、力求將技術達到完美,彼此腦力激盪,每個人都不吝惜地丟出點子。正是這溝通無礙的「鐵三角」,帶領團隊研發出全球獨一無二的「仿生多突狀磁珠製備技術」(iKNOBEADS)。

回憶起研發之初,江佩馨說,「磁珠雖是目前免疫細胞治療的主流方式,然而所有市售磁珠皆為正圓球形,且僅2家國際大廠提供,」因此研發第一年,團隊以磁珠外型呈現「均圓」狀態為目標,甚至研究起半導體製程均圓需求,致力於打造完美「圓珠」。起初研發成果相當不錯,經過1年研究,光是圓球形磁珠的對T細胞的擴增效率,就已經比市售大廠好很多,讓團隊對自家磁珠製備技術深具信心。

後來怎麼會變成突狀磁珠呢?江佩馨透露,「這來自於一次突發奇想。」團隊運用化學比例配方調整生產正圓磁珠合成時,良率大約為99%,1%的NG磁珠則會呈現不規則形狀。從顯微鏡下看來,這些長了觸角的NG磁珠,形態長得很像有著突觸的「樹突細胞」,於是團隊想到:會不會這些多突狀磁珠可以增加更多與T細胞接觸的表面積,更能刺激T細胞活化,達到更好品質與數量的擴增效果?

由於與主流方式不同,團隊也歷經一番掙扎,經過2個月的辯證與討論後,才決定往多突狀方向。「磁珠技術於細胞免疫治療應用是工研院的前瞻計畫之一,所謂前瞻就是要追求『創新、突破與差異性』,具獨特性才可能有更多作為。」於是團隊將這樣的發想視為突破的契機,毅然走向別於他人的創新之路。

製備多突性 技術門檻難且高

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工研院研發出多突狀設計的「仿生多突狀磁珠製備技術」,不僅 比市面上的均圓磁珠更有效激活T細胞,更榮獲今年「全球百大科 技研發獎」,成為下世代免疫療法的閃耀之星。

然而挑戰才正要開始:哪一種多突性才能與T細胞最匹配?如何為製備多突性的配方定調?如何調配突觸的品質?相關品管製程該如何掌控?個性嚴謹的陳振泰只能告訴自己,成功沒有捷徑,唯有不斷地嘗試,直到找到方向與方法為止。

團隊也明白,磁珠運用與人體健康息息相關,可謂差之毫釐、失之千里,因此這項技術不能只做到「可以work」就好,必須達到「完美」才行。且癌細胞的治療過程非常複雜,唯有優化多突性磁珠,並且增強製備磁珠技術的穩定性,才能夠讓磁珠可以真正導入治療,步入實際幫助病患的階段。

所幸過程中出現許多貴人相助,像是台大醫院臨床團隊與醫師的無私分享,才能在工研院裡完整複製、建置適於臨床使用的免疫細胞培養流程;在雙方互助合作下,方能實現二地同步交叉比對與研究,因此iKNOBEADS才能在雙方合作的第二年便研發成功,提供給後端免疫細胞治療應用。

磁珠應用廣 不只治療還能預防

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人體以樹突細胞做為抗原呈現細胞(Antigen Presenting Cells;APCs),可活化擴增T細胞,告訴T細胞外來毒物的特徵,讓T細胞毒殺外來物質; 工研院研發的iKNOBEAD,仿樹突細胞的突狀結構,利用表面修飾分子作為人工抗原呈現細胞(Artificial Antigen Presenting Cells;aAPC),活化擴增T細胞,達到相同功效。

目前多突性磁珠已獲臨床上小規模免疫細胞活化擴增效果證實,可有效擴增T細胞數量達數百倍,所使用的磁珠量只需市售正圓磁珠的三分之一。被有效活化的T細胞能維持較長活性,再次成為抗癌作戰部對,識破癌細胞偽裝,成為消滅癌細胞的尖兵。

透過改變磁珠表面的修飾物質,iKNOBEADS也可應用在次世代免疫γδT細胞的活化與擴增,成為全球第一、也是唯一應用於γδT細胞活化擴增的磁珠產品。透過大數據的紀錄與串聯,在液體癌(如血癌、淋巴癌等)治療上羅列詳細的細胞譜,將可有效治癒液體癌,更有機會切入實體癌(Solid Tumor)治療。未來磁珠運用領域還會更廣,例如分子檢測液態切片,運用磁珠萃取純化法進行腫瘤游離核酸的檢測,將有助於早期發現引起癌症相關突變基因,達到早期診斷早期治療的效果。

iKNOBEADS自2019年研發成功後,現已導入GMP製程,預計2020年推出臨床GMP等級的iKNOBEADS,成為全球唯二、亞洲第一的GMP磁珠供應商。研發團隊期待,未來能串聯國內的醫療產業鏈,讓更多病友實際受惠,也為癌症免疫治療帶來嶄新視野。