新冠肺炎疫情爆發初期,各界無不聚焦在潛在疫苗。美國於2020年5月宣布展開「神速行動」(Operation Warp Speed),計畫斥資數10億美元研發新冠疫苗。但很少出現在媒體版面的是,當時有一群人帶著同樣的迫切與希望,正在低調研發新冠口服藥。
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終結新冠疫情的口服藥

資料夾icon 科技新知
行事曆icon 2022/05/13
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翻譯/連育德


本刊取得美國麻省理工學院Technology Review期刊圖文授權。

新冠肺炎疫情爆發初期,各界無不聚焦在潛在疫苗。美國於2020年5月宣布展開「神速行動」(Operation Warp Speed),計畫斥資數10億美元研發新冠疫苗。但很少出現在媒體版面的是,當時有一群人帶著同樣的迫切與希望,正在低調研發新冠口服藥。

在位於美國康乃狄克州的輝瑞(Pfizer)研究中心裡,化學家重新投入公司在2003年SARS爆發時所提出的構想。即便是當年,人類就明確知道必須阻斷病毒生命週期的一個已知環節,才能打擊病毒,而這個環節跟一種能夠操控病毒複製的主要蛋白酶有關,若能找到可以緊緊黏住這個蛋白質的化學物質,便能避免病毒在人體複製,進而降低感染重症的機率。

輝瑞的研究人員一開始就很幸運。他們打算干擾新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)蛋白質的某個分子結構,而在比對過人體的幾千種蛋白質之後,發現完全沒有跟前者相同的地方。也就是說,他們可以猛烈打擊新冠病毒,還不會出現嚴重副作用,等於是大自然為科學家獻上一個大靶心。


「這是我從業以來最具體的生物靶點,」輝瑞化學家歐文(Dafydd Owen)直言。


為了加速製藥過程,輝瑞先是同時測試數百種化學物質,接著選出最有前景的一個大量生產。美國在2020年12月緊急授權第一款新冠疫苗的同時,輝瑞這款口服藥正在進行動物測試,後來名稱定為「帕克洛維」(Paxlovid),並在2021年3月啟動人體試驗。

同年秋季,輝瑞已準備好宣布研發成功。監測委員會決議中斷人體試驗,因為服用帕克洛維的新冠患者並未出現死亡病例,而安慰劑組有人死亡。「那是很重要的時刻,」輝瑞的藥物設計主管艾勒頓(Charlotte Allerton)說。儘管帕克洛維的研發進度比新冠疫苗晚了近一年,但艾勒頓認為他們還是寫下新紀錄,因為從來沒有一家藥廠能在這麼短的時間內,合成新型化學藥又證實有安全療效。

輝瑞針對未接種志願民眾進行測試後發現,新藥能降低重症機率達89%,這個測試結果也來得正是時候。確診與死亡人數當時即將創下新高,Omicron變種病毒散播迅速,美國每日確診人數達數百萬。2021年12月22日,美國核准帕克洛維上市銷售,總統拜登(Joe Biden)更稱它是「疫情重大突破」。

疫情發展至今,全球防疫重點仍舊以預防性疫苗為主,富裕國家亦追求高成本療法,靜脈注射抗體藥來阻斷病毒。反觀新的口服藥採泡殼包裝,而且即使三更半夜也能拿處方籤到藥局拿藥,未來可以做到醫師兼社群媒體名人塔波爾(Eric Topol)所說的:「用全新的方法打擊新冠病毒。」


這種蛋白酶最關鍵的一點在於,它是生物學家所謂的「高度保守」分子,即使病毒持續地進化,這部份也很少會改變。儘管新冠病毒迅速衍生出抵抗疫苗的變種株,但目前看來,帕克洛維對Omicron或下一個變種病毒可望仍舊有效。

事實上,輝瑞的實驗室測試顯示,帕克洛維對所有冠狀病毒都有用,甚至是現在還在蝙蝠洞裡醞釀的病毒。倘若如此,輝瑞等於找到抗疫武器,得以迎戰下一次疫情。「它有機會成為泛冠狀病毒的藥劑,可以囤積起來因應未來疫情,」輝瑞化學家歐文說:「但它現在就能派上用場,因為我們的研發速度神速。」

輝瑞的新藥並非唯一前景看好的抗病毒藥物(請見P15圖表)。2020年底,美國核准以化學藥「瑞德西韋」(Remdesivir)治療新冠肺炎,但瑞德西韋必須以點滴注射,而且要連續施打5天,因此抗疫影響力有限。相較之下,輝瑞微調這款抗病毒新藥,讓人可以用吞的。

「我覺得,帕克洛維讓我們對抗這波疫情往前邁了一大步,」2020年經輝瑞延攬在老鼠測試新藥的紐約伊坎醫學院(Icahn School of Medicine)研究人員懷特(Kris White)說:「我相信以後治療新冠肺炎的藥物就是它了。」

正如他所說:「確診後拿處方籤到連鎖藥局拿藥,就這麼簡單。」


謹慎樂觀

輝瑞的新藥雖然初期引來各界叫好,但目前供給仍舊吃緊。

拜登政府急於終結疫情,立即在去年12月斥資53億美元,預購了1,000萬份療程的帕克洛維,幾週後又加碼1倍訂購量。但這2,000份療程的藥物必須等到年中才能到貨,要因應目前的Omicron疫情已經太晚。

此外,有些醫學研究人員認為,實際療效可能不如測試結果亮眼。帕克洛維的授權決議建立在人體試驗結果的基礎,但受測民眾只有2,000人左右,人數相對不多,因此應用於現實生活時,藥效可能不如預期優異。「我們不應該妄下定論,說它有神奇療效,」在日內瓦大學醫院(Geneva University Hospitals)專研醫學證據的醫生亞哥里查斯(Thomas Agoritsas)說。


帕克洛維的另一個缺點是,出現症狀後5天內就必須服用。輝瑞內部模型顯示,這點會是一大考驗。根據《急診醫學年鑑》(Annals of Emergency Medicine)在2021年8月的一份報告中指出,民眾平均出現症狀5、6天後才會就醫治療,但重症患者這時已經呼吸困難,面臨可能致命的肺部問題,但肇因不是病毒,而是患者身體對病毒的免疫反應。這時再吃帕克洛維,已經沒有效了。

也因為如此,帕克洛維實際上能否緩解疫情,我們還需打上問號。即使患者的病症不嚴重,檢驗過程往往也有時間差,因此輝瑞認為民眾等待檢驗結果時就應該預先服藥。

「速度是關鍵,」經營美國免預約診所的碳健康(Carbon Health)醫療照護部門總裁車明(Myoung Cha;音譯)說:「就算現在有口服藥可用,但檢測制度一團亂,可能會造成許多人接受不到治療。」

輝瑞目前也在進行一項研究:讓新冠病毒的初期接觸者服用帕克洛維,看是否能夠當作預防性治療。

目前的帕克洛維供給不足,因此只能採配給方式,但過程混亂。依照美國食品藥物管理局(FDA)的授權標準,帕克洛維可用於具有一個重症因子的確診患者,但哪個重症因子符合資格、哪類病患又有資格服藥仍有待商議。


加州大學舊金山分校醫院院長瓦赫特(Bob Wachter)在推特發文表示,該院將把新藥留給免疫系統不佳的民眾,例如腎臟移植或癌症患者。紐約州則指出,可能會以黑人和拉美裔民眾為優先,因為這兩類族群礙於醫療資源不公的現象,染病風險較高。

新冠肺炎最主要的重症因子是未接種疫苗,輝瑞的人體試驗正是針對這類族群。如果選擇不接種反而能優先取得新藥,有些人可能會堅持不打疫苗。然而,在明尼蘇達大學研究新冠療法的醫師波威爾(David Boulware)認為,反疫苗民眾的就醫時機可能太晚,無法及時服用帕克洛維。波威爾在醫院加護病房的病人不是免疫系統異常、但接種過疫苗的民眾,就是就醫時呼吸急促、病況已經緊急的未接種民眾。後者有些人甚至試過偏方或有爭議性的療法,例如服用抗寄生蟲藥伊維菌素(Ivermectin)。


「時間很急迫,只有2天檢測,2天取得藥物,」他說:「如果你覺得疫情是一場騙局,會願意及早檢測嗎?等到你就醫時,身體早就已經發炎生病,到時再吃抗病毒藥的作用不大。」

世界衛生組織(WHO)發表聲明指出,該組織深信「預防勝於治療」,「這類藥物無法取代疫苗」。總部位於日內瓦的WHO也尚未正式將帕克洛維列為推薦藥物,表示將追蹤其是否有副作用。

「大規模使用帕克洛維恐怕是高難度的挑戰,因為民眾必須願意檢測與及早治療,」史丹佛大學醫學院教授薛佛(Robert Shafer)說:「它的影響力恐怕比不上疫苗,而且成本比疫苗高出很多。」


轉變策略

話雖如此,但帕克洛維仍是抗疫措施的重要生力軍。

疫情爆發初期,各個國際組織砸下數10億美元研發疫苗,同時以既有藥物為優先考量,希望從中找到有助於治療新冠肺炎的產品。相較之下,各界對於研發專用化學藥的支持度並不高。「新的抗病毒藥都還沒開始研發,全世界似乎就放棄了,」牛津大學研究人員黛夫特(Annette von Delft)去年在《自然》(Nature)期刊撰文寫道。

黛夫特所服務的「新冠登月」(COVID Moonshot)機構指出,新型抗病毒藥的研發資金難尋。然而,抗病毒藥不乏有成功案例,例如抗HIV藥物與近年的抗C肝病毒藥物。該組織指出,新冠藥物研發動能不足的原因之一在於,醫療主管機關認為從頭研發只是曠日廢時。


確實,研發過程難免會一次又一次從錯中學習。「沒辦法將一個酵素鍵入電腦,要它立刻設計出新藥。電腦可能跑出100個構想,但後續還需要合成,」史丹佛大學研究人員林麥可(Michael Lin;音譯)說。一款新藥的合成過程需要幾週時間,接著還必須研究它有何主要藥性,例如是否由腸道吸收還是在肝臟分解,這些都必須做了動物試驗才知道。

此外,部分大藥廠近幾年已逐漸降低抗病毒藥的研發比重。儘管HIV與C肝藥物交出好成績,但放眼富裕國家,無疫苗可預防、又能讓藥廠賣藥賺錢的病毒並不多,無怪乎相關學者紛紛覺得職涯前景日益黯淡。伊坎醫學院的懷特即是一例,他說:「大家覺得抗病毒藥已經無利可圖。有段時間留在這一行很辛苦。」

但事實證明,這些化學家有幾招法寶能夠打擊新冠病毒。

新冠病毒將遺傳物質注入細胞,造成細胞複製蛋白質,產生更多病毒,進而導致患者生病。這些病毒蛋白質中,有些是一長串一起產生,就好比一串香腸。化學家鎖定的那個蛋白酶,任務是用特別的分子凹口,將長串「多蛋白」(Polyprotein)切成幾個可運作的部分。


研究人員知道,如果用化學物質堵住那個凹口,而且要牢牢黏住無法脫離,蛋白酶就沒辦法作用,導致病毒複製不了。「要研製出蛋白酶抑制劑,就好像針對某個鎖打鑰匙一樣,」林說:「藥物必須完整貼合那個凹口,讓它使不上力。」

到了2020年中,包括林在內的化學家已陸續提議哪種化學形狀比較適合,但要迅速生產與測試化學藥,就得靠研發資源豐富的大藥廠出手。輝瑞指出,公司總共合成了800種分子。

篩選出最有機會的幾種後,輝瑞在2020年9月立刻採取行動。當時的藥廠通常只願意投資小量生產,供作測試之用,但歐文希望事先備妥足夠產量,這樣一旦動物試驗成功,便能立即測試在人體。他決定賭上一把,加速生產過程。


到了2020年12月,首批新藥已有一部分送抵位於紐約的懷特。莫德納與輝瑞的疫苗也在這個月核准上市,成為各界焦點,但懷特在實驗室排除其他工作,準備將輝瑞的抗病毒藥用於患有新冠病毒的老鼠。「輝瑞寫信來的時候,我剛好忙的不得了,但雙方開了視訊會議後,我把他們的工作排到第一,」他說。

他試了第一批新藥,結果失敗。第二批就是帕克洛維,效果很好,老鼠體內的病毒量降低1,000倍以上。短短1年內,這款新藥便取得食品藥物管理局的授權。


成本效益高

美國斥資53億美元購買1,000萬份療程的帕克洛維,等於每份療程的藥物約530美元(療程為1天6錠,服藥5天)。義大利、德國與比利時陸續也下了訂單。輝瑞執行長柏爾拉(Albert Bourla)指出,新冠疫苗每劑約30美元,有助於決定這款新藥的價格。

對輝瑞而言,可輕易服用的新冠口服藥有機會成為另一款暢銷藥物。「我們等於拿到獲利門票。新藥能生產多少,就能銷售給各國政府多少,」柏爾拉說:「市場會供不應求,未來幾年預計也是這樣。」

即使每個人的成本約500美元,帕克洛維預計還是划算。倘若輝瑞的實驗數據站得住腳,醫師開帕克洛維給高風險病患後,每100人可以救回約1人,等於5萬美元救回1條人命。醫學經濟分析師說,帕克洛維甚至可能達到「負成本」,亦即讓病患不必住院,省下每次住院花費數千美元的成本。

抗病毒口服藥有個優勢,那就是不怕未來出現新的變種株,甚至是尚未被人發現的新冠病毒。新冠病毒一再跌破科學家的眼鏡,不斷突變而加速擴散、甚至是躲過免疫力。觀察已獲得授權的新冠抗體藥物,有幾種已經無法對抗Omicron變種病毒,生技藥廠雷傑納隆(Regeneron)的藥物便是其一。


之所以會產生抗藥性,是因為病毒持續轉變「棘突」(Spike),也就是病毒用來進入細胞的分子,這也是疫苗與抗體鎖定攻擊的目標。棘突基因是病毒最外顯的一部分,能夠變形,這或許是冠狀病毒的生存演化策略,藉此適應新的物種,躲避免疫反應。但研究人員認為,新冠病毒再怎麼演化,恐怕也難以抵擋帕克洛維,因為蛋白酶的作用非常專門,即使是關係很遠的病毒,蛋白酶也都極為相似。

帕克洛維會產生抗藥性嗎?是有可能的,因為蛋白酶理論上能夠演化到一定程度,避開藥效。但這樣的變種株可能複製能力不高,無法廣泛散播。「我認為抗藥性的問題不大,」在史丹佛大學建有HIV病毒抗藥性類型資料庫的薛佛說:「蛋白酶變了,對病毒是壞事,」他說,由於療程只有5天,病毒也沒有很多時間演化出抗藥性。

正因為蛋白酶基因相對不易變異(即使是同類型病毒也是如此),輝瑞的新藥可能有助於對抗尚未浮出檯面的病毒。輝瑞進行實驗室測試後發現,帕克洛維不但可以阻斷新冠病毒在細胞成長,也能抑制其他6種冠狀病毒,包括:中東呼吸症候群冠狀病毒(MERS)(由駱駝傳染的危險病毒,已有三分之一的患者喪命)、2003年的原始SARS病毒及幾種只會造成感冒的冠狀病毒。

儘管帕克洛維是目前治療新冠肺炎最具潛力的抗病毒藥,但現在已有10幾種抗病毒新藥正在研發當中,次世代新藥的效果甚至可能更好。HIV藥物發展是很好的例子,市面現在有許多有效的HIV藥物,原始的蛋白酶抑制劑已退為二線治療。

其他病毒性疾病的新藥也在醞釀當中。2021年6月,美國終於再度積極聚焦在抗病毒藥,宣布將投入30億美元經費,大規模尋找次世代藥物。約半數經費將興建8到10座抗病毒藥物研究中心,各家中心均會以新冠病毒為主,另可選擇一種病毒(如伊波拉與普通感冒)進行研究。


「目標在於研發出新藥,在下一次爆發大型公衛危機時就能有現成藥物可用。事實上,我們希望達到很多目標,」也在申請政府經費的馬里蘭大學醫學院冠狀病毒專家傅立曼(Matthew Frieman)說。根據傅立曼的說法,研發用意在於讓冠狀病毒有一天能以綜合抗病毒藥來治療,類似控制HIV病毒的雞尾酒療法。「概念是一樣的。合併愈多藥物,效果愈好,」他說:「這樣能夠抵抗變種病毒,因為病毒可能躲得過一種藥,但躲不過兩種藥。我認為我們需要有一整套鎖定新冠病毒的抗病毒藥。」

未來甚至可能研發出萬能新藥,幾乎可以抵擋所有病毒,像是流感等級的輕微病毒,或是伊波拉等級的嚴重病毒。傅立曼說,他發現有些化合物可能有這樣的效果,因為不必鎖定病毒的某個部分,而是在人體作用。「我們希望能有各種不同的新方法打擊病毒,」他說:「有待大家趕快找到。過去沒有經費,因為沒有人在乎,我覺得現在還只是隔靴搔癢的階段,成長潛力龐大。」

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